刘思金研究组在重金属等的细胞毒理机制方面取得进展
发布时间：2018-02-05 03:52:47
中国科学院生态环境研究中心刘思金研究组在长链非编码RNA调控镉、砷化物和纳米银的细胞毒性方面取得新的进展。相关研究成果于近期发表于Cell Discovery (2018, 4:5)、Toxicology Letters (2017, 284: 195-204)和Biomaterials (2017, 130:14-27)。
重金属镉和砷是广泛存在于自然环境中的污染物，它们通过多种途径进入人体并造成健康危害效应。目前它们的毒理学机制研究主要集中在氧化应激、DNA损伤等方面，而表观遗传机制如长链非编码RNA是否参与调控其毒性了解很少。该研究组发现金属硫蛋白（metallothioneins, MTs）基因家族的一个长链非编码RNA成员—MT1DP，在镉的暴露下呈时间和剂量依赖性增加，而MT1DP过去一致被认为是假基因或者垃圾基因，没有生物学功能。本研究发现MT1DP的诱导表达不可或缺的促进了镉诱发的肝细胞死亡。进一步的机制研究揭示，MT1DP与两个靶分子结合，一方面能够与RhoC蛋白相结合并阻止后者经自噬途径降解，最终导致RhoC蛋白含量增加并诱发钙通道的活化和促进胞内镉摄入，最终导致细胞加速走向死亡。另一方面，MT1DP还通过ceRNA（内源竞争RNA）机制与细胞凋亡蛋白MT1H竞争性地与miR-214结合，增加MT1H表达水平以增强镉诱发的细胞死亡效应（详见机制图1）。以上的工作发现了细胞内在的促进镉细胞毒性新机制，并为评价镉的健康危害效应提供新的可能的暴露与效应标志物，相关成果发表于Cell Discovery。该研究组也发现了一个长链非编码RNA—UCA1能够显著拮抗砷化物的肝细胞毒性，相关工作发表于Toxicology Letters。同时，该研究组最近还发现长链非编码RNA—ODRUL不可或缺的参与调控纳米银诱导的细胞毒性，相关的研究结果发表于Biomaterials。
重金属镉和砷是广泛存在于自然环境中的污染物，它们通过多种途径进入人体并造成健康危害效应。目前它们的毒理学机制研究主要集中在氧化应激、DNA损伤等方面，而表观遗传机制如长链非编码RNA是否参与调控其毒性了解很少。该研究组发现金属硫蛋白（metallothioneins, MTs）基因家族的一个长链非编码RNA成员—MT1DP，在镉的暴露下呈时间和剂量依赖性增加，而MT1DP过去一致被认为是假基因或者垃圾基因，没有生物学功能。本研究发现MT1DP的诱导表达不可或缺的促进了镉诱发的肝细胞死亡。进一步的机制研究揭示，MT1DP与两个靶分子结合，一方面能够与RhoC蛋白相结合并阻止后者经自噬途径降解，最终导致RhoC蛋白含量增加并诱发钙通道的活化和促进胞内镉摄入，最终导致细胞加速走向死亡。另一方面，MT1DP还通过ceRNA（内源竞争RNA）机制与细胞凋亡蛋白MT1H竞争性地与miR-214结合，增加MT1H表达水平以增强镉诱发的细胞死亡效应（详见机制图1）。以上的工作发现了细胞内在的促进镉细胞毒性新机制，并为评价镉的健康危害效应提供新的可能的暴露与效应标志物，相关成果发表于Cell Discovery。该研究组也发现了一个长链非编码RNA—UCA1能够显著拮抗砷化物的肝细胞毒性，相关工作发表于Toxicology Letters。同时，该研究组最近还发现长链非编码RNA—ODRUL不可或缺的参与调控纳米银诱导的细胞毒性，相关的研究结果发表于Biomaterials。
这些研究工作得到了中科院先导专项B、国家基金委项目和国家973项目的支持。
图1. 长链非编码RNA—MT1DP促进镉诱发细胞死亡的机制图
原文链接1: https://www.nature.com/articles/s41421-017-0005-y
原文链接2: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29248574
原文链接3: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28351005
图1. 长链非编码RNA—MT1DP促进镉诱发细胞死亡的机制图
图2. 长链非编码RNA—UCA1拮抗砷化物细胞毒性的机制图
图3. 长链非编码RNA—ODRUL参与调控纳米银细胞毒性的机制图
图3. 长链非编码RNA—ODRUL参与调控纳米银细胞毒性的机制图
2018年02月05日